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【顆粒攻略】電感應(yīng)區(qū)法在超聲造影劑的研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)控中的應(yīng)用
超聲造影技術(shù)被稱(chēng)為繼二維超聲成像（譬如二維灰度成像B型超聲）、彩色多普勒血流成像后又一大影像診斷的突破。通過(guò)使用超聲造影劑（Ultrasound Contrast Agents, UCAs）顯著提升超聲成像的對(duì)比度和診斷準(zhǔn)確性。目前臨床上應(yīng)用的超聲造影劑是用殼封裝的微氣泡，一般對(duì)人體無(wú)毒且容易排除出體外，檢查過(guò)程無(wú)輻射，被譽(yù)為“無(wú)創(chuàng)性微循環(huán)血管造影"。
超聲造影作用機(jī)制示意圖
照片來(lái)自文獻(xiàn) Image-guided surgery and novel intraoperative devices for enhanced visualisation in general and paediatric surgery: a review
一
超聲造影劑的發(fā)展歷程
根據(jù)微泡內(nèi)的填充物差異，超聲造影劑通常可以分為三代：
超聲造影劑Levovist（別名：利聲顯）和Albunex（別名：白蛋白微球），分別是由德國(guó)先靈（Schering）公司和美國(guó)Molecular Biosystems公司生產(chǎn)，由人體白蛋白包裹空氣制成，用于心臟、腹部超聲造影。受動(dòng)脈壓影響，易破不夠穩(wěn)定，持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短。因技術(shù)局限已被第二代氟碳?xì)怏w微泡產(chǎn)品取代，目前臨床已不再常用。
超聲造影劑以意大利博萊科（Bracco）公司生產(chǎn)的聲諾維（Sonovue）為代表，由脂質(zhì)或白蛋白包裹含氟碳類(lèi)氣體，特點(diǎn)是穩(wěn)定性好、外膜柔韌、諧振性好，血液中持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)至15分鐘以上，可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)顯示器官血流灌注，廣泛用于心臟、肝臟、腫瘤等器官的超聲造影診斷。
靶向超聲造影治療劑，譬如GE Healthcare生產(chǎn)的示卓安Sonazoid（全氟丁烷微球），通過(guò)將特異性抗體和配體連接至造影劑表面，依靠抗原-抗體特異性結(jié)合，通過(guò)血液循環(huán)積聚到特異性靶器官和靶組織，從而在影像中得到特異性增強(qiáng)，專(zhuān)用于肝臟腫瘤的早期診斷和精準(zhǔn)治療。
三代超聲造影劑代表的照片
二
超聲造影劑未來(lái)幾年的市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)
根據(jù)中金企信國(guó)際咨詢公布的《2023-2029年全球及中國(guó)超聲造影劑市場(chǎng)監(jiān)測(cè)調(diào)查及投資戰(zhàn)略評(píng)估預(yù)測(cè)報(bào)告》和《中國(guó)超聲造影增強(qiáng)劑行業(yè)現(xiàn)狀深度分析與投資前景預(yù)測(cè)報(bào)告》，超聲造影劑除了用于心血管領(lǐng)域的心臟超聲造影外，在非心血管領(lǐng)域的應(yīng)用還包括子宮輸卵管、甲狀腺、肝臟和膽道等部位的造影檢查。
隨著超聲技術(shù)的進(jìn)步、高分辨率超聲對(duì)各類(lèi)疾病檢出率的提高，預(yù)計(jì)中國(guó)超聲造影劑市場(chǎng)規(guī)模將快速增長(zhǎng)。2020年我國(guó)超聲造影劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模為3.2億元，預(yù)計(jì)到2025年將增長(zhǎng)至13.2億元，到2030年增至76.3億元。2016-2020年、2020-2025年、2025-2030年CAGR分別達(dá)到13.9%、32.5%和42.1%。
以上兩張照片均來(lái)自觀研報(bào)告網(wǎng)
三
國(guó)內(nèi)已上市的超聲造影劑產(chǎn)品信息
意大利博萊科（Bracco）公司的聲諾維在2003年在中國(guó)國(guó)內(nèi)上市后，一直占國(guó)內(nèi)超聲造影劑市場(chǎng)絕大部分份額，2008年湖南康潤(rùn)藥業(yè)的雪瑞欣上市，但市場(chǎng)占比較低。直到2018年廈門(mén)力卓藥業(yè)的力達(dá)星和GE Healthcare的示卓安獲批上市后，國(guó)產(chǎn)超聲造影劑的市場(chǎng)占比才逐漸擴(kuò)大。
2023年12月力達(dá)星和華潤(rùn)雙鶴代理的八氟丙烷脂質(zhì)微球注射液（迪分）都成功納入了《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2023年）》（簡(jiǎn)稱(chēng)：國(guó)家醫(yī)保目錄），從而也加快了國(guó)產(chǎn)超聲造影劑的推廣應(yīng)用步伐。
四
超聲造影劑的研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)
以廣泛使用的六氟化硫超聲造影劑為例，該產(chǎn)品的質(zhì)控要求分為以下兩個(gè)方面。
粒徑要求：D90<8 μm和D99<15 μm，或<8 μm占比大于90%和<15 μm占比大于99%；
體積要求：每毫升混懸液中微泡的總體積在2-10微升范圍內(nèi)。
六氟化硫微泡示意圖和顯微鏡下的照片
針對(duì)超聲造影劑的粒徑檢測(cè)和顆粒數(shù)量百分比的要求，大家可能會(huì)考慮使用光阻法原理的顆粒計(jì)數(shù)器進(jìn)行分析，通過(guò)微泡是球形的特征來(lái)?yè)Q算每個(gè)顆粒的體積，從而計(jì)算得到測(cè)試到的微泡總體積。但這種方法其實(shí)不適合檢測(cè)超聲造影劑，原因是對(duì)于透明度好的微泡，激光照射后很多直接透光，在檢測(cè)器上產(chǎn)生不了遮光效應(yīng)，因而不能產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的電壓脈沖（電阻法檢測(cè)顆粒的原理）。因此，使用光阻法原理檢測(cè)造影劑中的微泡，最終的分析結(jié)果將出現(xiàn)許多微泡漏檢問(wèn)題。
光照射到溶液中微泡顆粒上發(fā)生透光的示意圖（Ai生成）
五
電阻感應(yīng)區(qū)法和Multisizer 4e庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器
2022年中國(guó)顆粒學(xué)會(huì)對(duì)電阻感應(yīng)區(qū)法的定義：在電阻法測(cè)量中，壁上帶有一個(gè)小孔的玻璃管被放置在含有低濃度顆粒的弱電解質(zhì)懸浮液中，該小孔使得管內(nèi)外的液體相通，并通過(guò)一個(gè)在孔內(nèi)另一個(gè)在孔外的兩個(gè)電極建立一個(gè)電場(chǎng)。由于懸浮液中的電解質(zhì)，在兩電極加了一定電壓后（或通了一定電流后），小孔內(nèi)會(huì)有一定的電流流過(guò)（或兩端有一定的電壓），并在那小孔附近產(chǎn)生一個(gè)所謂的“感應(yīng)區(qū)"。
電阻感應(yīng)區(qū)法測(cè)試原理示意圖
含顆粒的液體從小孔管外被真空或其他方法抽取而穿過(guò)小孔進(jìn)入小孔管。當(dāng)顆粒通過(guò)感應(yīng)區(qū)時(shí)，顆粒的浸入體積取代了等同體積的電解液從而使感應(yīng)區(qū)的電阻發(fā)生短暫的變化。這種電阻變化導(dǎo)致產(chǎn)生相應(yīng)的電流脈沖或電壓脈沖。通過(guò)測(cè)量電脈沖的數(shù)量及其振幅，可以獲取有關(guān)顆粒數(shù)量和每個(gè)顆粒體積的信息。
通過(guò)對(duì)流經(jīng)小孔記錄到的脈沖數(shù)量得到一定懸液分析體積下的顆粒數(shù)量，同時(shí)由每個(gè)脈沖高度可以計(jì)算得到每個(gè)微泡的體積，最終通過(guò)計(jì)算得到這些微泡的總體積。
Multisizer 4e庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器
貝克曼庫(kù)爾特生命科學(xué)公司生產(chǎn)的Multisizer 4e庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器，采用電阻感應(yīng)區(qū)法原理，通過(guò)使用30 μm小孔管，可以對(duì)超聲造影劑的微泡粒徑大小及微泡總體積進(jìn)行有效地分析統(tǒng)計(jì)。如下是一種六氟化硫微泡造影劑的分析檢測(cè)結(jié)果。
根據(jù)以上的微泡數(shù)量分布圖，六氟化硫微泡的<8 μm數(shù)量占比是98.6%（大于90%），而<15 μm數(shù)量占比是99.9%（大于99%），所以該微泡造影劑產(chǎn)品的粒徑要求是合格的。
根據(jù)以上微泡的體積分布圖，分析統(tǒng)計(jì)后得到每毫升懸液中的微泡總體積是6.737 μL/mL，滿足微泡總體積2-10 μL/mL要求，所以該微泡造影劑產(chǎn)品的體積要求也是合格的。
總之，針對(duì)研發(fā)或生產(chǎn)的微泡超聲造影劑，貝克曼庫(kù)爾特生命科學(xué)公司的Multisizer 4e顆粒計(jì)數(shù)器不僅可以對(duì)超聲造影劑的粒徑和總體積濃度進(jìn)行有效地質(zhì)控放行，對(duì)于研發(fā)階段的產(chǎn)品也可以和已有產(chǎn)品進(jìn)行有效地對(duì)比，從而加快新產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程。
如您對(duì)Multisizer 4e庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器檢測(cè)超聲造影劑的應(yīng)用還有其他問(wèn)題，歡迎打服務(wù)熱線咨詢了解。
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